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日本MF*原料辅料中间体

药研导航注：日本MF文件需要自己下载。如下图 什么是MF注册制？ 在前期发表的介绍PMDA的文章里笔者曾经提到日本于2005年开始实施上市人许可制度, 相应配套的一些制度也随之同时推行, 这里面就有原料药等的MF注册制度。其全名按照日语翻译过来是“原料药等注册原簿（Master File， 英文简称MF）”。这里有个“等”字，是因为注册对象除了原料药以外还有中间体, 制剂原料, 药用添加剂（公定书收载品以外的品种）,医疗器械材料，容器包装材料，细胞或组织加工而成的药品中使用的细胞，培养基和培养基添加剂等。除非是含有新的有效成分，非处方药的原材料不在对象里。为简便起见，下文统一用“原料药等”表述，包括了上述所有对象。 就原料药而言， 在实施上市人许可制度后，原来实施的原料药上市许可就不需要了，只需在制剂的上市许可注册资料里记载原料药的质量，生产方法相关的信息。MF制度就是制剂中使用的原料药等的质量和生产方法的数据（含公开部分和非公开部分）不放在制剂的上市许可注册资料里,而是由原料药等制造业者(即MF注册者，下面按国内熟悉的叫法称为原料药等厂家)自行到监管当局注册, 提供给制剂厂家的只是其中的公开部分,达到了保护原料药等厂家的知识产权的目的。而日本以外的国外原料药等厂家注册MF时，要选择在日本国内的管理人（下面简称在日管理人）来承担注册工作，不能直接到PMDA去注册。MF文件本身要用日语制作。 和欧美的DMF制度一样是日本的MF制度也是任意注册制度, 是否要注册由原料药厂家自己判断,法规上没有规定必须注册。不注册MF的话，原料药等厂家需要向制造销售许可申请者（下面按国内叫法称为制剂厂家）提供有关生产方法等的详细信息，以便制剂厂家记载到上市许可注册资料里。MF注册的内容包含了生产方法, 生产管理,质量管理相关的技术秘诀，采用这一制度的好处在于避免了围绕原料药等数据的公开问题而导致的原料药等厂家和制剂厂家之间的矛盾，而且注册的MF能够被多家制剂厂家引用，用来取得制剂的上市许可。引用MF取得制剂的许可后，同剂型同用途的别的制剂引用该MF申请许可时，PMDA对该MF的审查可以简略化，提高了审查效率。当然若是用于不同剂型或不同用途的制剂申请，会围绕该制剂的用途和功效重新对MF注册内容的妥当性进行审查。 上市许可有哪些申请程序？ 1.原料药等厂家向PMDA提交MF注册资料，得到MF注册号(在提交之前,国外原料药厂家还需要先取得外国制造业者认定,得到认定编号，这是对生产硬件条件的确认，而MF相当于对软件条件的确认之一)。 2. 原料药等厂家和想引用该MF申请制剂许可的日本制剂厂家之间签订协议，原料药等厂家向制剂厂家提供MF中公开部分的信息。 3.制剂厂家引用MF注册号和公开部分信息向PMDA提交制剂许可申请，并告知原料药等厂家。 4.PMDA审查制剂许可申请，对原料药等厂家和制剂厂家分别就原料药和制剂进行申请事项的照会，对原料药照会的事实也会通知制剂厂家。 5.原料药等厂家和制剂厂家分别回答PMDA的照会事项，原料药等厂家也要向制剂厂家报告照会事项回复的概要。 6.PMDA实施对原料药等厂家的GMP适合性调查。在调查过程中，PMDA检查官员会核实MF注册内容和现场实际操作情况是否相符。 7.PMDA批准制剂上市许可，通知制剂厂家，制剂厂家进而通知原料药等厂家。 需要注意的是，MF注册时PMDA不会对注册内容的妥当性进行审查，只是检查注册资料是否齐全，格式是否正确，所以说得到了注册号并不等同于得到了审查当局的许可。只有在引用该MF生产的制剂申请许可时PMDA才开始对MF注册内容进行审查，这是与制剂的用途和功效有关联的审查。 注册内容变更时的要点 注册后发生变更是难免的,在日本的MF注册里面,对变更注册内容所需做的工作要求十分细致，下面列出的是要点，由于篇幅关系在此不做更细的说明。 1.变更前原料药等厂家和制剂厂家之间就变更的内容，变更前后质量同等性的确认方法等沟通并达成事先协议。 2.上述双方根据对质量影响的大小判断为轻微变更的时候，原料要等厂家向PMDA提交变更备案申请，PMDA受理即被备案。也就是说备案时不再审查轻微变更的妥当性。但是在GMP适合性调查时会检查，如果这时发现了不应该作为轻微变更处理的变更事项，那么这个轻微变更的备案会被认为无效，还有可能被认为违反药事法。 3.当双方评价下来是重大变更的话，制剂厂家也要做出该变更对产品质量影响的评价，如果认为是可以允许的变更，原料药等厂家向PMDA提交变更注册的同时，制剂厂家需要向PMDA提交部分变更的申请，PMDA进行许可审查。审查通过的话，对制剂厂家的申请予以许可，对MF注册者提交的变更注册也予以许可。但是如果认为是不能允许的变更，制剂厂家就会拒绝接受原料药等厂家的变更要求，或者终止协议，或者寻找别的原料药货源。原料药厂家也面临或是撤回变更，或者终止协议的局面。 4.如果是原料药的性质发生本质上的变化的话，不能做变更注册。此时需要作为新的原料药注册新的MF，而引用该MF的制剂许可需要做部分变更。 5.不管是轻微变更还是部分变更，前提都是要进行适当的验证和变更管理。也就是说要根据GMP实施变更管理，留下可以对质量没有明显影响的判断的依据后实施变更。 6.在无法判断轻微变更还是重大变更的时候，可以利用PMDA的沟通制度，事先咨询PMDA相关部门。

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PMDA

一、PMDA 概述 PMDA 全称 为Pharmaceuticals and Medical Devices Agency， 其日语名称翻译为“独立行政法人医药品医疗器械综合机构”, 是厚生劳动省医药食品局所管辖的独立行政法人。PMDA 的业务主要包括审查、安全对策、健康损害救济三大板块，截至2017 年 4 月 1 日的数据显示，审查、安全对策、健康损害救济业务分别有员工 578、190、39 名，其中 2014 年4 月公布的负责医疗器械审查人员数量为 104 名。PMDA 的组织机构图见图1，其中第一个理事及其分支为审查相关的业务部门。 PMDA组织结构图（截至 2021 年 4 月 1 日）   二、PMDA 的主要业务 （一）审查 审查业务旨在管控风险、降低风险，是上市前对产品安全有效性的审核，审查业务包括临床试验和其他问题的咨询，对药品、医疗器械和再生医疗产品的合规性审查、再审查 / 再评价 , 针对按法规要求实施的试验的科学性、伦理性进行调查（GCP/GLP/GPSP 符合性评估）, 生产过程和设施的 GMP/QMS/GCTP 检查 , 已注册认证机构的检查 , 标准的制修订等。 根据新版《药事法》，对初次获得批准的医疗器械，经一定时期后，要进行再审查。新设计的、结构新颖的或采用新原理的医疗器械，在获得初次批准后第四年，接受再审查。具有新效力、新用途或新性能的医疗器械，则在获得初次批准后第三年，接受再审查。 自 2015 年 10 月医疗器械审查部门实行新体制，由原来两个审查部调整为三个，分工见表 1。 表 1医疗器械审查部门分工 审查 部门 领域 品种 一部   机器人、ICT(InformationandCommunicationTechnology信息和通信技术)及其他领域 机器人技术、先进的ICT技术等创新医疗器械、多科室医疗器械等 矫形、整形领域 人工关节、接骨用品、创伤包裹材料等 二部 精神、神经、呼吸、脑、血管领域 血管支架、人工呼吸系统等 消化、生殖系统领域 消化系统支架、胶囊内窥镜、透析设备、泌尿系统医疗器械、妇产科设备等 牙科口腔领域 牙科用植入体、龋齿治疗、补牙材料等 三部   眼科、耳鼻科领域 眼内镜、人工耳蜗等 心肺循环系统领域 辅助人工心脏、冠状动脉支架等 同时设有八个跨部门的小组，包括： （1）临床评价小组； （2）生物学安全小组； （3）电气安全小组（含激光）； （4）软件小组（含网络安全应对）； （5）后发小组（包括合作计划：实质等同的明确化）； （6）国际应对小组，含IMDRF（International Medical Device RegulatorsForum，国际医疗器械监管者论坛）； （7）监管科学小组（监管科学案例策划、与监管科学推进部的协调，以及对非其他小组管辖的监管科学案件的应对）； （8）再生医疗制品审查部、生物源器械办公室（生物源制品的安全性评价）。 （二）安全对策 安全对策业务是指上市后的安全措施，旨在持续性降低风险，是PMDA 与厚生省一同协作，为了保证医疗器械的安全、放心使用而实施。PMDA 与厚生省从制造商、经销商、医疗机构等处收集与医疗器械产品质量、有效性、安全性相关的信息，并对收集的信息进行科学的调查、探讨，形成的安全对应策略。根据各项规定要求，在 PMDA 官网上不仅可以查到审查相关的资料，同时可以查到紧急安全性信息、关于医疗安全信息的通知等。 （三）健康损害救济 健康损害救济旨在为医疗领域健康已受到的伤害采取救助措施，此业务与审评审批业务关系不大，因此本文未深入研究探讨。   三、PMDA 的承认审查 1. 新医疗器械：与已批准的医疗器械在结构组成、使用方法、效果及性能方面有明显差异的医疗器械。 2. 改良医疗器械：不属于新医疗器械或后发医疗器械的医疗器械。 3. 后发医疗器械：被认为与已批准的医疗器械在结构组成、使用方法、功能、效果及性能等有等同性的医疗器械，即与已批准医疗器械在构造、使用方法、效果及性能本质上等同的产品，申请认证或承认时不需要提供临床试验数据。 新医疗器械与改良医疗器械一般无相应的审查标准，无论风险等级为Ⅱ、Ⅲ还是Ⅳ级，均由 PMDA 进行审评，厚生省承认。自 2009 年起，对于已有审查标准的后发医疗器械，可由第三方认证机构认证；无审查标准的后发医疗器械仍由 PMDA 审评，厚生省承认。根据 PMDA 公开的 2016 年度工作 报 告 中 的 数 据，2014~2016 年 度PMDA 审评的各类医疗器械数量见表 2。 表 2 PMDA2014~2016 年度承认的医疗器械数量 年度注1 / 类型 2014 年度 2015 年度 2016 年度 新医疗器械注2 67 （5） 56 （8） 26 （1） 改良医疗器械注3 248 （35） 293 （53） 269 （44） 后发医疗器械 917 868 825 注：1.日本的财政年度采取跨历年制，从当年4月1日至下年的3月31日止，例如2016年度指2016年4月1日至2017年3月31日； 2.括号中数字为优先品种数量； 3.括号中数字为开展临床试验的品种数量。 日本医疗器械获得承认的流程见图2： 专门委员由 PMDA 从各学科中经验丰富者中选出并任命 , 名单在PMDA 网站公布。与专门委员商议的制度与我中心的专家咨询制度类似，有信函商议和会议商议两种方式，2016 年度共计开展了 71 次信函商议，17 次会议商议。   四、PMDA和MHLW介绍 PMDA 全称为Pharmaceuticals and Medical Devices Agency（独立行政法人药品和医疗器械综合机构），是厚生劳动省(Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW)管辖的独立行政法人。PMDA 的业务包括审查、安全对策、健康损害救济。   五、MR与FMR证书 医疗器械产品投放到日本市场必须满足日本药品和医疗器械法案(Pharmaceutical and Medical Device Act, PMD Act)。PMD Act要求日本本国制造商向当地机构申请其生产制造场所的注册登记，并获得制造商注册登记(Manufacturer registration, MR)证书；外国制造商向PMDA申请其生产制造场的注册登记，并获得外国制造商注册登记（Foreign manufacturer registration, FMR）证书。 MR和FMR证书是提交医疗器械注册登记申请时的一项要求，提出申请前必须取得证书。   六、医疗器械产品分类 根据医疗器械的风险，日本把医疗器械分为一类、二类、三类和四类。一类医疗器械为一般医疗器械，二类医疗器械为控制类医疗器械，三类和四类医疗器械为严格控制类医疗器械。日本医疗器械术语集(Japanese Medical Device Nomenclature , JMDN)编码明确了器械分类与注册登记路径。 一类医疗器械（一般医疗器械），须获得地方政府的上市销售许可，不需要获得劳动厚生省的上市批准。二类医疗器械（控制类医疗器械），须由第三方认证机构RCB进行认证。三类和四类医疗器械（严格控制类医疗器械），将受到严格的管理，必须获得劳动厚生省(MHLW)的上市批准。   七、MAH与D-MAH 日本上市许可持有人(Marketing Authorized Holder, MAH)制度规定，拿到某一类产品MAH执照后，才可以提出具体产品的上市申请。厚生劳动省(MHLW)允许在日本没有办公场所的制造商通过外国特殊审批系统(Foreign Special Approval System, FSAS)对其自己的二类、三类和四类器械进行注册登记。这种注册登记途径让外国制造商拥有自己的器械注册登记信息，同时承担MAH的部分职责。 但是，由于外国公司在日本没有办事处，需要任命一名在日本持有营业执照的指定上市许可持有人(Designated Marketing Authorization Holder, D-MAH)，负责协调货物放行给外国公司的经销商以及处理投诉和警戒信息事宜。   八、上市申请类型 1.  上市前注册申请(Todokede) 一类医疗器械（必须向PMDA提交一份上市前注册申请。申请为通告性文件，PMDA不会做出任何审查意见。 2.  上市前认证(Ninsho) 有认证标准(Japanese Industrial Standards, JIS)的二类（及部分三类）器械必须通过上市前认证。MAH向注册认证机构(RCB)提交申请并通过认证。 3.  上市前审批(Shonin) 除了特殊控制的二类器械外的其他二类器械和三、四类器械，由MAH或DMAH向PMDA提交上市前审批申请，并获得厚生劳动省(MHLW)的批准。   九、注册流程 1. 确定产品类别 根据PMD法案和日本医疗器械术语集(Japanese Medical Device Nomenclature, JMDN)编码确定器械分类。 2. 授权代理 一类器械，在日本指定一个MAH。其他类别器械，指定MAH或D-MAH管理日本器械注册。 3. 制造商登记 日本制造商向地方当局提交制造商注册(MR)申请。外国制造商向PMDA提交外国制造商注册(FMR)申请。 4. 质量管理体系 实施质量管理体系(QMS)，要求符合PMD法案和MHLW条例第169号。一类器械不需要QMS审核。二类器械由注册认证机构(RCB)进行QMS审核。二类（除特殊控制外）、三类和四类器械，由PMDA进行QMS审核。没有JMDN编码的新器械、四类器械或需要进行临床试验的器械，通常会进行QMS现场审查。QMS证书有效期为五年，在到期前六个月进行续签。 5. 提交上市申请 一类器械向PMDA提交上市前通告。二类器械向注册认证机构(RCB)提交上市前认证申请。二类（除特殊控制外）、三类和四类器械向PMDA提交上市前批准申请及STED (Summary Technical Document)格式的注册档案。所有提交文件必须是日文。 6. 颁发证书 二类器械由RCB颁发上市前认证证书。二类（除特殊控制外）、三类和四类器械由MHLW颁发上市前批准证书。器械注册无有效期。 7. 销售 医疗器械进入日本市场销售。

日本通用名(日英翻译)

日本药品通用名称数据库(JAN) “日本公认名称数据库”由国立卫生研究院、药物安全科学学院和有机化学学院共同开发。本资料库的内容以厚生劳动省药品生活卫生局药品审查管理课的通知为依据，请自行承担使用风险。 “日本公认名称数据库”提供了所有在日本被赋予通用名称的药物的通用名称（英文名称和英文名称），目的是提供作为药物管理和研究基础的信息（日语名称），日语接受名称、结构式、化学名称、分子式、分子量、CAS注册号、药效分类代码、药效分类名称、INN等编入数据库。“日本承认名称数据库”是根据药品的总名称（厚生劳动省医药生活卫生局药品审查管理课通知）、日本药典和说明书信息创建的。 日本人接受的姓名搜索 要按日文名称搜索，请以全角输入药品的通用名称（日语名称），然后单击“搜索通用药品名称（日语名称）”（平假名和片假名之间没有区别）。要按英文名称搜索，请以半角字符输入日本接受名称（英文名称），然后单击“搜索日本接受名称（英文名称）”（不区分大小写）。对于列入日本药典第17次修订版的产品，在日文名称或英文名称旁边会显示“已列入日本药典”。 。

PMDA审评文件